《当然》：绿灯变冥灯！斯坦福科学家发明神奇小分子，能让促凋一火卵白随着促癌卵白走位，促进癌细胞圆寂
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期待下一场欧洲杯，希望偶像能够取得成绩。细胞中存在着一类特地的卵白质，通过赓续到DNA上特定区域来调控基因的转录流程，掌控着细胞的存一火、代谢、功能活性等“胞生大事”。这些卵白质称为转录因子。
在免疫细胞，尤其是生发中心B细胞中，转录因子BCL6扼制与细胞圆寂关连的基因抒发，从而促进生发中心B细胞的增殖和生涯。但是，当生发中心B细胞发生恶化发展为有余性大B细胞（DLBCL）时，BCL6成为肿瘤细胞走避圆寂、特地增殖的热切妙技。
太阳城博彩网站对此，已有推断标明，研发药物来扼制BCL6或促进BCL6降解是个长进。但由于难以将细胞中总计的BCL6皆拔本塞源，这些调治步调下仍然存在不少BCL6一火命之徒，无法叫停肿瘤细胞的增殖和存活。
皇冠投注网今天，一篇发表在《当然》期刊上的著作玩儿出了新套路——由BCL6带路，重启肿瘤细胞的圆寂关键。
好意思国斯坦福大学的Nathanael S. Gray、Gerald R. Crabtree过甚共事们运用左近性化学开采物（CIP）工夫，蓄意了一种化学小分子，定名为转录/表不雅遗传CIP1（TCIP1），大略灵验激活肿瘤细胞的促凋一火关键，杀伤DLBCL细胞[1]。
论文首页截图
咱先来说说TCIP1的旨趣。
在细胞内，BCL6属于转录扼制因子，与细胞周期扼制卵白、促凋一火因子、DNA损害应付因子的编码基因运行子序列赓续后，扼制这些基因抒发，匡助肿瘤细胞保执高度增殖景象并免于圆寂。
相背，表不雅遗传更动因子BRD4卵白大略热烈激活这些基因抒发。
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TCIP1是一种化学小分子，一端是BCL6赓续结构域，一端是BRD4赓续结构域。在TCIP1的作用下，BCL6与BRD4之间的赓续作用增强，变成巩固的团聚物。此时，BCL6多了个挂件，当其到达位点时，BRD4也就位，运行那些被BCL6扼制的基因抒发。
这么一来，从BCL6，到TCIP1开采变成的团聚物，转录扼制因子变幻无穷成为转录激活因子，导致肿瘤细胞内促凋一火基因的转录关键被激活。肿瘤细胞内照亮生涯谈路的明灯BCL6，反倒成为相易其走向圆寂的冥灯。
BCL6、TCIP1调控转录的机制[2]
从效果上来看，皇冠管理app体外本质截止清楚，仅用时15分钟，TCIP1就能使BRD4与基因组上BCL6赓续位点的互作增强50%，并运行促凋一火基因插足转录阶段。时刻辨别荧光共振能量涟漪（TR-FRET）瓜分析截止也解说，TCIP1、BRD4和BCL6变成的三元复合物结构巩固。
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www.bettingroyalzonezonezone.com依赖于BRD4、BCL6的存在，即使是对化疗耐药或具有TP53基因突变的有余性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞，TCIP1也施展出飞快且强效的杀伤作用，72小时内的半数灵验浓度（EC50）为1-10nM。
与对照组比拟，TCIP1快速灵验杀伤肿瘤细胞
与预期相符，TCIP1的使用大略使有余性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中数百个基因抒发上调，其中包括很多已知的BCL6作用位点。更热切的是，推断者们发现，在还不到1nM的剂量下，TCIP1大略在2小时内显赫下调DLBCL细胞内致癌基因MYC的抒发，不外机制尚不澄澈。
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使用TCIP1后细胞内不同卵白的编码基因水平发生不同调动
不仅如斯，推断者们在小鼠本质中，进行对TCIP1的耐受性、药代能源学特质和靶点赓续性能进行了评估。
他们按照10 mg/kg的剂量每天给野生型小鼠（C57BL/6）腹腔打针TCIP1，5天后在小鼠脾脏中不雅察到显赫的转录组学变化，但莫得发生不良响应。选择TCIP1调治的小鼠体重莫得发生彰着调动，血液检测截止也辅导莫得出现炎症浸润等特地症状。
在小鼠本质中TCIP1耐受性简易
关于这项推断截止，Nathanael S. Gray、Gerald R. Crabtree等东谈主示意，之前靶向BCL6的调治政策，皆是通过使BCL6功能丧失来已毕的，这会靠近一个不行幸免的问题，那即是需要将细胞内总计的BCL6皆片瓦无存智商赢得调治效果。
不同于此，他们研发的TCIP1极端于给BCL6赋予新的功能，即转录激活作用，这意味着TCIP1只需要对细胞中一小部分BCL6进行调整、附带上BRD4，即可激活促凋一火关键，产生杀伤效果。
另外，TCIP1还有马上取材的上风，只需要细胞内源性转录因子和表不雅修饰因子就不错完成任务，而不需要引入基因修饰、具有较低基因组特异性的转录因子。
一言以蔽之，TCIP1的出现为抗癌提供了新的念念路，期待异日TCIP1在其它癌种或其它医学鸿沟的应用。
参考文件：
本文作家丨张艾迪